招聘质谱分析员1名

本公司现招聘质谱分析员1名，主要进行化合物的定性和定量分析工作。

应聘要求： （1） 拥有生物、物理或化学方向学士或硕士学位（工作经验丰富者可无此项限制）； （2） 具有质谱仪定性、定量分析工作经历，能独立工作者从优。 （3） 具备一定的英文手册阅读能力。

本公司将对录用者提供行业内有竞争力的薪酬和福利。对长期在本公司发展同时业绩突出者，公司将进行股权激励。请有意者请将个人简历发送至：zhangwei@rpxds.com 。本公司将统一组织面试，择优录用。

公司与北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室合作在《Science Translational Medicine》发表题为“Chemical perturbations reveal that RUVBL2 regulates the circadian phase in mammals”的研究论文

2020年5月6日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室和瑞璞鑫（苏州）生物科技有限公司合作在《Science Translational Medicine》发表题为“Chemical perturbations reveal that RUVBL2 regulates the circadian phase in mammals”的研究论文。研究人员通过严格的化学筛选，发现天然产物cordycepin能够快速调节哺乳动物生物钟相位，并进一步揭示其代谢产物cordycepin 5′-triphosphate通过改变TTFL振荡器转录状态实现时相调节的机制，有望成为调控生物钟时相和治疗生物钟紊乱相关疾病的药物。其中，瑞璞鑫（苏州）生物科技有限公司的李伟博士，根据SAR分析和药物研发经验，推测天然产物cordycepin需要在体内磷酸化后才能与RUVBL2蛋白结合，磷酸化的cordycepin才是体内真正起效的活性产物，并建议研发团队从研究cordycepin转为研究磷酸化的cordycepin；基于此建议，张炜博士随后通过蛋白纯化和结晶技术在全球首次获得并解析了三磷酸cordycepin与RUVBL2蛋白的X-ray共晶结构，并且分析确认了三磷酸cordycepin直接结合在RUVBL2蛋白的ATP结合域，以及能够被其水解，为cordycepin作用机制提供了强有力的证据。

原文链接：http://www.nibs.ac.cn/newsshow.php?cid=4&sid;=15&id;=2301

Science Translational Medicine| 张二荃实验室发现调节哺乳动物生物钟相位的潜在药物并解析其分子机制

发布时间：2020/05/11

2020年5月6日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室在《Science Translational Medicine》发表题为“Chemical perturbations reveal that RUVBL2 regulates the circadian phase in mammals”的研究论文。研究人员通过严格的化学筛选，发现天然产物cordycepin能够快速调节哺乳动物生物钟相位，并进一步揭示其代谢产物cordycepin 5′-triphosphate通过改变TTFL振荡器转录状态实现时相调节的机制，有望成为调控生物钟时相和治疗生物钟紊乱相关疾病的药物。

哺乳动物众多生命过程都具有明显的昼夜节律性，如睡眠/觉醒、心率、代谢和激素水平等。这些生理生化水平的昼夜节律都是由机体内源的生物钟所驱动的。一般认为，昼夜节律生物钟的作用机制是由转录激活因子和转录抑制因子组成的转录翻译负反馈环路（transcription-translational feedback loop，TTFL），而且该方向的研究获得了2017年诺贝尔生理或医学奖。描述生物钟节律有三个参数：周期、振幅和相位。生物钟如何维持24小时周期一直是领域内的研究核心，而关于振幅和相位的调控机制目前了解十分有限。现代社会中，生物钟相位与机体健康密切相关，其紊乱会引发多种疾病发生，如倒班和跨时区旅行引发的昼夜节律性睡眠障碍、老年人睡眠时相提前障碍、以及生物钟时相紊乱导致的代谢疾病等。另一方面，近期研究表明：过去50年里FDA批准的106项临床实验中，75%的药物具有明显的时间依赖性的药效和毒性。因此，深入了解生物钟时相的调控机制可以让我们更好的利用昼夜节律来辅助疾病治疗。

图1. 调控生物钟时相小分子化合物的筛选。（A）化学筛选策略；（B）cordycepin化学结构及其在细胞和组织水平逆转生物钟时相；（C）cordycepin可透过血脑屏障进入脑脊液；（D）cordycepin缩短8小时相位提前倒时差模型倒时差所需时间；（E）cordycepin通过腺苷转运蛋白进入细胞发挥相位调节功能；（F）抑制常见生物钟时相同步化途径不影响cordycepin相位调节能力；（G）cordycepin激活生物钟E-box基因转录。

为了寻找能够有效调控生物钟时相的小分子化合物，研究人员首先在细胞中对NIH临床/临床前试验药物、纯化天然产物化合物和合成化合物库共约10000个化合物，进行了严格的化学筛选，最终发现天然产物cordycepin能够大幅度改变甚至完全逆转生物钟时相。更为重要的是，cordycepin是迄今为止唯一能够透过血脑屏障，作用并调节生物钟中枢振荡器SCN相位，从而极大的缩短小鼠倒时差所需时间的小分子化合物。有趣的是，cordycepin在 Per2 基因表达波谷时能够增加生物钟的振幅，其在生物钟弱化相关疾病中的应用也正在研究中（图1）。

Cordycepin化学结构与腺苷极为相似。研究人员进一步通过SAR分析发现，其他117个cordycepin类似物中仅有三个化合物具有逆转生物钟时相的能力，从化学结构上看都属于腺苷类似物。cordycepin通过核苷受体转运蛋白进入细胞进而发挥生物钟相位调节功能，阻断腺苷受体转运蛋白会完全抑制其相位调节能力。有趣的是，cordycepin的相位调节功能并不是通过目前已知的生物钟时相同步化途径实现，抑制这些途径并不能阻断其相位调节功能。此外，其他3’-脱氧核苷不能引起生物钟时相改变，说明cordycepin的相位调节功能不是通过影响RNA合成实现的。给小鼠腹腔注射cordycepin能够迅速特异性激活生物钟E-box基因转录，这一结果暗示着一个全新的转录水平的生物钟相位调节机制的存在 （图1）。

确定cordycepin调节生物钟时相的作用靶点，研究人员同时采取了两种途径进行探索。在齐湘兵实验室的帮助下，研究人员利用biotin-cordycepin进行IP-MS分析，搜寻其直接作用蛋白。另一方面，研究人员对所有转录调节相关的近2000个基因（转录因子+表观修饰因子）进行了chemical-genetic screen，搜寻介导cordycepin诱导相位改变的基因。最终，确认了RUVBL2蛋白为cordycepin诱导相位改变的作用靶点。

RUVBL2是AAA+ ATPase蛋白家族成员，依赖其ATP水解活性参与细胞内多种过程，如染色质重塑TIP60复合物和生物大分子组装PAQosome复合物等。有趣的是，RUVBL2的ATP水解活性非常弱，这一生化特质与现已知最简单的生物钟模型蓝绿藻KaiABC节律振荡器十分类似。RUVBL2是否会在哺乳动物中发挥类似的作用非常值得关注。Cordycepin进入细胞后会立即转化为5’-triphosphorylated cordycepin（CoTP），因此抑制其磷酸化则不会产生相位改变，这正说明CoTP是cordycepin的体内活性形式。张炜博士通过共晶结构分析确认了CoTP直接结合在RUVBL2蛋白的ATP结合域，并能够被其水解。CoTP和RUVBL2之间的结合对相移产生十分重要，通过调节两者间的亲和力（D299Q增强，A85T减弱），CoTP的相移能力也随之增强或减弱（图2）。

图2. CoTP与RUVBL2相互作用和调控生物钟时相的结构生物学基础。（A）抑制cordycepin磷酸化的ADK（adenosine kinase）inhibitor能够完全阻断cordycepin相位调节能力；（B，C）CoTP与RUVBL2蛋白结合的共晶结构解析；（D）RUVBL2蛋白水解CoTP动态过程。（E）CoTP和CoDP解离BMAL1/RUVBL2蛋白相互作用；（F）RUVBL2的D299Q和A85T突变体影响其与CoTP的结合亲和力；（G）RUVBL2的D299Q和A85T定点突变影响cordycepin相位调节能力。

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经过一系列的生物化学实验和数学建模分析，研究人员发现RUVBL2能够与BMAL1直接相互作用，并参与TTFL复合物节律性调节生物钟基因转录的过程。CoTP与RUVBL2结合后会导致BMAL1/RUVBL2解离，进而将TTFL复合物转录状态由抑制状态转变为激活状态，最终促进E-box基因的转录，改变生物钟相位（图3）。与这一模型相一致的是，当生物钟TTFL复合物已经处于激活状态时（即E-box基因表达的波谷），CoTP不能导致相位改变。

图3. CoTP与RUVBL2对哺乳动物生物钟时相调节的机制模型。生物节律相关的E-box基因转录受TTFL复合物节律性的组装和解离调控。这一复合物由转录激活因子BMAL1/CLOCK、转录抑制因子CRY1/2以及我们新发现的RUVBL2蛋白等组成。当E-box基因表达到峰顶时，TTFL复合物开始装载抑制性蛋白进而由激活型转化为抑制型，抑制E-box基因转录。此时外源加入CoTP并作用于RUVBL2，会导致TTFL复合物部分解体，抑制性转录因子CRY1/2蛋白离开E-box区域，其对E-box基因的抑制得到缓解，而BMAL1蛋白留在E-box区域，促进E-box基因的转录。这种促进作用打破了正常的转录翻译反馈，一段时间后，CoTP被细胞降解，TTFL复合物重新组装，一个新的时钟振荡开始出现，最终表现为生物钟节律相位的改变（卡通示意图由张二荃实验室博士生徐占聪和虞子青提供）。

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该研究以化学筛选为切入点，发现cordycepin具有透过血脑屏障、快速调节相位的能力，可作为治疗生物钟时相紊乱相关疾病的潜在候选药物。另外，该研究还发现RUVBL2蛋白是一个新的生物钟调控因子，进一步完善了生物钟的转录翻译负反馈环路，对于生物钟研究具有重要的指导意义。

我所张二荃实验室的鞠大鹏博士和RPXDs (苏州) 公司的张炜博士为本文共同第一作者。该论文其他作者还包括张二荃实验室工作人员赵海焦、应淑华，现/前博士生廖媚妹、徐占聪、梅龙博士；RPXDs 公司的李伟博士；北京大学定量中心汤超教授及前学生闫嘉伟、来鲁华教授及前学生谢晓雯博士；我所化学中心工作人员王志强、周观燊；我所王家文博士、蔡涛博士、陈涉博士、黄牛博士及其实验室工作人员侯楠楠；以及德克萨斯西南医学中心的Joseph S. Takahashi教授及其博士后Noheon Park。张二荃博士和化学中心主任齐湘兵博士为本文共同通讯作者。这项研究得到了北京市科委、科技部973计划、国家自然科学基金以及清华大学的资助，在北京生命科学研究所完成。

公司与凯莱英医药集团达成战略合作

【重磅】创新赋能临床研究，技术撬动行业未来 ——天津市药物临床研究技术创新中心启动暨战略合作签约仪式在津举行

原创： 凯莱英 凯莱英Asymchem

写在前面的话： 六月的天津，盛夏已至，好戏连台。6月29日，由医药研发生产定制(CDMO)行业领先企业——凯莱英牵头发起的 “天津市药物临床研究技术创新中心”启动仪式暨首批战略合作签约在津圆满举行。这一天，一批具有业界影响力和知名度的医院、制药企业、相关服务性机构和合作企业集聚在这里共同见证医药产业发展的创新篇章。中心成立后将通过创新性平台，整合行业优 势资源，构建多领域临床研究合作基地，形成全产业链整体服务，直击临床研究痛点，加速药品上市。创新中心作为临床研究全产业链创新服务的先行者，国家临床研究技术创新战略的实践者，助力创新药快速上市的推进者，力图以创新的思路，创新的模式，全面展示创新服务，创新赋能临床研究。

合作共赢，中心启动临床研究全新模式

2019年6月29日，由凯莱英牵头发起的 “天津市药物临床研究技术创新中心(以下简称“创新中心”)启动暨战略合作签约仪式” 在天津举行。天津市科学技术局党委委员、副局长祖延辉，天津市滨海新区人民政府副区长赵永强，天津市市场监督管理委员会党组成员、 天津市药品监督管理局局长、党组书记王栩冬，中国医药企业管理协会会长郭云沛，天津市肿瘤医院副院长陈可欣，天津市第一中心医院副院长郑虹，天津市医科大学总医院副院长、伦理主委章志翔，泰达国际心血管病医院院长助理刘建军，创新中心牵头单位凯莱英医药集团董事长兼CEO洪浩博士，首席运营官兼创新中心主任杨蕊等政府领导、权威专家、医院机构办负责人以及制药公司和合作企业代表80余人莅临现场共同见证创新中心启动，并与一批行业翘楚举行了现场签约仪式。未来，将通过创新性平台整合优势资源、发挥集群效应， 解决药物临床研究的痛点，突破创新药发展的瓶颈，把优质创新药项目“引进来、送出去”，开启天津市乃至国内创新药产业发展的新篇章。

近年来，国内创新药利好政策频频出台，医药产业正迎来加速发展的黄金十年，作为天津市重点发展的战略新兴产业，此次创新中心的筹建和启动，得到了各级政府的大力支持。凯莱英医药集团董事长兼CEO洪浩博士在致辞中表示，凯莱英的飞速发展离不开各级领导及所有各界友人的支持和帮助，我们也愿以严肃、严谨、严苛的态度持续前行，以厚积薄发的实际行动回馈社会。凯莱英牵头成立的创新中心，不仅是凯莱英全面建设围绕创新药一体化服务生态圈的又一里程碑，也是全面布局“CDMO+CRO”一站式综合服务的需要，更将以此为契机，抓住产业发展机遇，助力天津市乃至国内创新药产业的跨越式发展，推动更多创新药尽快上市。

天津市滨海新区副区长赵永强、天津市科学技术局党委委员、副局长祖延辉等领导致辞，对创新中心给予了高度的肯定和大力的赞赏。并表示生物医药产业是我市重点支持的三大产业之一，目前正处于发展的黄金时期。为了进一步发挥医药行业在我市的支柱产业作用，希望中心作为天津市首批综合性技术创新中心，能够发挥各优势医疗机构，科研院所，企业等优势资源的合力，建设一个具有国际影响力的药物临床研究服务体系，带动京津冀创新共同体协同发展，促使天津成为新药研发项目重要聚集地，带动天津市乃至我国医药产业高质量发展。

凯莱英医药集团首席运营官、创新中心主任杨蕊对创新中心进行了重点介绍，她表示，为提升临床研究水平，解决传统模式痛点，推动资源整合，凯莱英牵头成立了 “天津市药物临床研究技术创新中心”。目前国内医药政策不断利好，创新药发展迎来行业春天，创新中心将整合资本、技术、人才的资源，为企业、医院和专家搭建桥梁。从临床试验方案设计，伦理审查互认，临床研究能力搭建等多个维度实现申办方、服务方和研究者的早期、整体响应。希望以创新的模式，技术赋能的方式，更好地帮助到各方，助力新药更快上市，让更多病患受益。

基于对创新中心平台的认可，首批战略合作客户与创新中心在会议现场举行了签约仪式。创新中心与包括迪哲（江苏）医药有限公司、瑞璞鑫（苏州）生物科技有限公司、江苏盈科生物制药有限公司、南京红云生物科技有限公司、葆元生物医药科技（杭州）有限公司、天津尚德药缘科技股份有限公司、勤浩医药（苏州）有限公司、上海盟科药业有限公司、杭州阿诺生物医药科技有限公司、西安力邦制药有限公司在内的十家企业正式签署了战略合作协议。

签约仪式后，在E药经理人系列媒体执行出品人谭勇的主持下，与会专家学者们举行了以“药物创新一体化服务生态圈的构建”为主题的圆桌论坛，就药物临床等行业热点及发展前景进行了热烈的讨论和交流，将现场的氛围推向高潮。

本次天津市药物临床研究技术创新中心启动仪式暨战略合作签约仪式的顺利举行，将开启天津市创新药产业发展的新篇章。中心建成后将成为国内创新性由政府支持，企业市场化运营，完全按照国际GCP规范建设，具备医药临床研究前沿综合优势，符合国际审批规范和技术标准的创新药临床研究创新中心。通过创新模式，大大缩短药物研发进程，推动更多创新药尽快上市，合理降低药品价格，促进国内患者从新药临床研究和规范诊疗中更多获益，对推动国内创新药产业的加速发展具有重要意义。

深度学习在药物设计与发现中的应用

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药学学报, 2019, 54(5): 761-767 引用本文： 李伟, 杨金才, 黄牛. 深度学习在药物设计与发现中的应用[J]. 药学学报, 2019, 54(5): 761-767. LI Wei, YANG Jin-cai, HUANG Niu. Deep learning in drug design and discovery[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019, 54(5): 761-767.

深度学习在药物设计与发现中的应用 李伟2, 杨金才1, 黄牛1,3 1. 北京生命科学研究所, 北京 102206; 2. 瑞璞鑫(苏州)生物科技有限公司, 江苏 苏州 215123; 3. 清华大学生物医学交叉研究院, 北京 102206 摘要: 在新药创制的药物设计与发现所采用的多种技术中，深度学习仍处于初级阶段，但近年来以其独有的特点，开始应用于虚拟化合物库的生成，化合物活性、代谢和毒性的预测，以及有机合成反应预测等多个方面。与传统的机器学习方法相比，深度学习的预测能力无明显优势，但其无需人工归纳总结数据特征，而是具有学习能力，自动提取特征。与基于第一性原理的计算化学相比，深度学习虽然因为对标注明晰的大数据集的依赖，存在泛化能力的不足，但其以原子为中心进行卷积的表征开始助力计算化学。深度学习作为新兴技术发展迅速，不依赖于大量标注数据的非监督学习等方法在逐渐完善，有望能更好地助力新药研发。 关键词: 新药研发 深度学习 机器学习 计算化学 全新药物设计

Deep learning in drug design and discovery

LI Wei2, YANG Jin-cai1, HUANG Niu1,3

公司2018年年终总结会顺利举办

转眼间，2018年即将划上句号，公司全体员工赴北京生命科学研究所（NIBS）参观学习并进行年终总结。 2018年，是公司在各方面不断完善，稳步发展的一年。在这一年里，公司员工相处融洽，工作上互相指点，共同探讨，愉快地开展一项又一项工作。 公司总裁黄总代表公司对大家的付出表示了由衷的感谢，并对公司以及员工在2019年寄予了厚望：新的一年到来，公司成长一周年员工年长一周岁，愿与公司共成长，祝公司业绩年年涨，祝公司员工生活美满幸福！